A falha da Colméia em conter a criação viral mais mortal da Umbrella Corporation leva a um vazamento de proporções apocalípticas. Agora, as ruas de Raccoon City estão cheias de mortos-vivos, forçando a Umbrella a liberar outra de suas armas biológicas, um protótipo de soldado de codinome NEMESIS que mata qualquer um em seu caminho. Jill Valentine, do RCPD, e muitos outros estão determinados a sair da cidade vivos, mas só se puderem fugir da horda de zumbis da cidade, das criaturas liberadas pela Umbrella, e da perseguição impiedosa de Nemesis. Sua única chance está com uma das únicas sobreviventes da Colméia - uma jovem chamada Alice, que descobre um terrível segredo por trás de sua ligação com a Umbrella.